Probablemente el síndrome de Down sea la condición genética más estudiada en la historia de la Medicina. Constantemente aparecen nuevos estudios que dan cuenta de logros muy promisorios e incluso algunos que aventuran la posibilidad de una cura en un plazo relativamente breve, apoyados en nuevos descubrimientos y avances científicos. ¿Qué hay de cierto en estas promesas?
Palabras previas
Prácticamente todas las semanas aparece algún artículo en los portales médicos más importantes (además de los que ven la luz en las publicaciones de divulgación serias y en otras de más dudosa reputación) que da cuenta de alguna investigación que promete excelentes resultados para tratar y revertir tal o cual enfermedad o síndrome.
A su vez, los progresos en el conocimiento sobre las Ciencias Médicas y sus auxiliares nos hablan de descubrimientos genéticos, de células madres, de nanobots, de ingeniería molecular y de muchos otros que, al menos en teoría, podrían llevar la cura ante situaciones hasta el momento irreversibles.
Los trabajos con animales de laboratorio muestran resultados asombrosos en la intervención sobre diversas patologías y se promete la iniciación de la investigación con humanos, que se espera que obtenga efectos similares, haciendo desaparecer los efectos de aquello que perturba y llevando a los pacientes a la “normalidad”.
Pero, sin embargo, esto último ocurre muy raramente. Es decir, los trabajos de investigación logran importantes avances en cuanto a descubrir cómo se produce tal o cual disrupción genética o se contrae cierta enfermedad y buen número de ellos consigue mejores medicamentos, más seguros y con menos efectos secundarios o procedimientos terapéuticos que mejoran el estado de los sujetos implicados, atenuando o haciendo desaparecer ciertos síntomas o consecuencias, pero las reversiones dramáticas son rarísimas.
El Síndrome de Down, que se conoce desde hace algo más de un siglo y medio y el descubrimiento de su causa genética que va a cumplir seis décadas, es una de aquellas condiciones que periódicamente produce noticias respecto de curas parciales o totales.
Ello lleva a preguntarnos: entonces, ¿es posible curar la trisomía 21 en la actualidad total o al menos parcialmente? Veamos.
Primera cuestión: ¿es necesario “curar”?
Más allá de la evidencia científica, existen padres e incluso algunos profesionales que niegan que el SD sea una anomalía genética, sino que, según ellos, se trataría simplemente de una parte natural de las variaciones humanas.
Es por ello que, más allá de tratar aquellos síntomas tratables (algunos de ellos, como los defectos cardíacos, en forma imperativa, por los riesgos que implican), no ven razón alguna para intentar revertir totalmente el cuadro. Proceder así sería un intento eugenésico, esto es, algo similar al intento de “mejorar la raza”, deshaciéndose de los distintos, postulado que ha causado genocidios a lo largo de la historia y que, en el caso del Síndrome, provoca no pocos abortos, lo que ha llevado, en países como España, en que se suelen practicar estudios genéticos predictivos, a la disminución de casos respecto de la población general.
Otro grupo explica que se opondría a un tratamiento que revirtiera la totalidad de los síntomas porque ello implicaría cambiar la personalidad de estas personas que ellos aman tal cual son.
Obviamente, se trata de una posición minoritaria y, llegado el caso, debiera ser la propia persona interesada, de acuerdo con su grado de autonomía y con las ayudas necesarias, quien decida el camino a seguir.
Segunda cuestión: la reversión parcial (retraso mental y problemas cognitivos)
Desde la década del 30 del siglo pasado se intenta atacar uno de los síntomas principales, como lo es el retraso mental y los concomitantes problemas cognitivos, dado que en los casos más severos tiene como derivación un bajo autovalimiento de la persona, con las consecuencias actuales y a futuro que ello conlleva.
En los últimos años se han producido numerosos trabajos que postularon una disminución importante de estos síntomas, algunos de los cuales pasaremos a reseñar brevemente.
Hacia setiembre de 2013 apareció en la revista Molecular Nutrition & Food Research un trabajo de científicos españoles que da cuenta de que la sobreexpresión de un gen conocido como DYRK1A produce alteraciones neuronales en la conectividad, en el sistema de comunicación en las espinas dendríticas y la sinapsis, lo que produce déficit intelectual.
A su vez, un fármaco denominado epigalocatequina galato, que se extrae del té verde, actuaría como un inhibidor de los efectos del gen de referencia. Aplicado en ratones a los que se les produjo el SD, estos mejoraron notablemente su capacidad intelectual y lo mismo ocurrió con un número acotado de voluntarios humanos, por lo que se comenzó el reclutamiento de un número mayor para realizar un estudio en escala importante, en busca de confirmar su utilidad.
Otra droga, el formoterol, broncodilatador que corrientemente se utiliza para el asma y otras dolencias respiratorias, ha brindado buenos resultados en el tratamiento de ratones con SD inducido, mejorando las capacidades de aprendizaje y de memoria. La investigación estuvo a cargo de Ahmad Salehi como investigador principal en el Centro de Investigación sobre el Síndrome de Down de la Universidad de Stanford.
Más allá de que la experiencia fue altamente positiva, los investigadores se hallan buscando la forma de que esta sustancia pueda ser suministrada a humanos, dado que si bien resulta inocua en las dosis inoculadas a los animales, la cantidad necesaria para su utilización con personas podría producir problemas respiratorios serios por sus propiedades. De todas maneras, si logra resolverse ese serio inconveniente, aparece como un elemento muy promisorio para resolver los problemas intelectuales.
Uno de los escasos trabajos que intentan la prevención en lugar de la cura lo llevaron a cabo científicos pertenecientes al Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, dependiente de los Institutos Nacionales de Salud de los EE.UU.
Utilizando ratones con trisomía 16 (equivalente a la 21 en humanos), se les inoculó péptidos neuroprotectivos antes de nacer. Estas sustancias, que reciben el nombre de NAP y SAL, son proteínas de suma importancia para el desarrollo del cerebro, dado que mejoran la capacidad de las células cerebrales para recibir y transmitir señales. Los tratados así mostraron similar habilidad de aprendizaje que los ratones testigo sin trisomía y una mucho mayor capacidad que aquellos trisómicos sin tratamiento.
Teniendo en cuenta que el estudio de la neuroquímica del cerebro de las personas con SD ha sufrido una rápida evolución en los últimos años, explica Michael Harpold, investigador principal en la Down Syndrome Research and Treatment Foundation, se ha logrado establecer que el cerebelo en las personas con SD es un 40% más pequeño que lo normal, que, entre otras funciones, tiene un rol importante en el aprendizaje.
Tomando animales con la condición, el investigador y sus colegas inyectaron una sustancia que hizo crecer el cerebelo hasta proporciones consideradas normales, como forma de estudiar el proceso que lleva a las anomalías en el cerebro de los Down. Para su sorpresa, tres meses después, los ratones con SD realizaron pruebas con la misma capacidad que aquellos que no habían sido modificados.
Los investigadores se hallan en el proceso de repetir la experiencia para tratar de descifrar qué otros efectos produce la droga usada y que produjeron tan notables efectos, para, una vez dilucidado ello, diseñar un estudio con seres humanos.
La revista Neuron publicó en marzo de 2016 un interesante trabajo realizado en colaboración por diversos investigadores de varias instituciones universitarias y de salud de los EE.UU. en los que se buscó documentar la expresión de los genes involucrados en las personas con y sin SD a lo largo del tiempo, para lo cual se documentó ello tomando desde datos de sujetos en gestación hasta personas mayores.
La comparación de los datos obtenidos estableció que el cerebro de aquellos que portaban el síndrome va cambiando con la edad, fundamentalmente la materia blanca, vital para la comunicación cerebral y que desde un principio tiene diferencias respecto de la población típica. También se constató que en esta diferenciación intervienen algo más de 1.300 genes mutados, la mayoría de los cuales se halla fuera del cromosoma 21 y que ello produce una mielinización deficiente de las fibras nerviosas, posible productora de deficiencia mental al dificultar la comunicación entre las células nerviosas.
Los investigadores explican que la buena noticia es que ya existen en el mercado drogas que regeneran los procesos de mielinización, que se utilizan para tratar otras condiciones, como por ejemplo la Esclerosis Múltiple y que esos tratamientos ya existentes podrían aplicarse a aquellos con SD.
Tercera cuestión: ¿hacia la reversión total?
Aunque mucho menos numerosos, también existen trabajos de investigación que prometen, en un futuro no muy lejano, hacer desaparecer la condición en sí misma, dado que se han logrado cambios importantes en la constitución genética de personas portadoras.
Un grupo de investigadores pertenecientes a la Universidad de Massachusetts liderado por la Dra. Jeanne Lawrence ha logrado “editar” el genoma de células con SD.
El procedimiento consiste en cortar y pegar en el ADN. En este caso, utilizando el gen XIST, han logrado desactivar la tercera copia del cromosoma 21 en ratones, al menos parcialmente.
Este gen es vital en el desarrollo humano y se halla ubicado en el X, siendo el responsable, al activarse, de silenciar el segundo cromosoma X en las mujeres. Este equipo ha establecido que esa propiedad de dicho gen de “apagar” genes funciona en otras regiones haciéndole las modificaciones pertinentes e insertándolo en la tercera copia del 21.
Lawrence explica que la técnica desarrollada por ella y su equipo resulta altamente promisoria, pero que no deben esperarse resultados clínicos antes de al menos 10 años, dado que es necesario continuar perfeccionando el procedimiento antes de que este pueda ser utilizado en humanos, por los riesgos que conlleva, y si ello es posible. A su vez, cree que, una vez confirmado y refinado, este proceso podrá revertir las trisomías propias del SD, del de Edwards y del de Patau.
Por otro lado, el 31 de agosto de 2015 apareció un interesante artículo en el portal DNA Research que da cuenta de una experiencia similar a la anterior, aunque con otras características, llevada a cabo por la empresa biotecnológica Elixirgen con sede en Boston, EE.UU.
Utilizando la técnica de edición del ADN, se introdujo en ratones con trisomía completa (tanto la 21 como la 18) un gen denominado ZSCAN 4, que es un codificador de proteína, lo que produjo que en algunas células desapareciera el cromosoma extra. Es sabido que tanto en el Síndrome de Down como en el de Edwards existe el mosaicismo, esto es, la alternancia entre células trisómicas y otras que no lo son. Lo que este experimento hizo fue provocar un mosaicismo allí donde existía una mutación completa, lo que, según los investigadores, abre las puertas para que en posteriores trabajos se pueda perfeccionar el procedimiento, ello conlleva la posibilidad de hacer desaparecer buena parte (¿o todas?) de las consecuencias que las trisomías aportan a las personas. Es sabido que, aunque no puedan revertirse totalmente los síndromes mencionados, los síntomas de la forma mosaica de los mismos suelen ser más atenuados que aquella que afecta la totalidad de las células.
Este gen se obtiene de embriones de mamíferos en etapas tempranas y también ocasionalmente en células madre.
Pero el anuncio más extremo proviene de Nueva Delhi, en India, donde una clínica denominada Nutech Mediworld anuncia poco menos que es capaz de revertir los síntomas del Síndrome de Down. De hecho, afirman que están tratando exitosamente a 14 personas afectadas con el síndrome mediante una novedosa técnica basada en la utilización de células madre.
Pese a algunos artículos desacreditando tal posibilidad, por los riesgos de efectos secundarios que los tratamientos masivos con estas células puede acarrear, se tiene noticia de que hace algo más de diez años el director médico de la clínica, el Dr. Geeta Schroff, patentó el procedimiento.
También el propio Schroff publicó en el portal canadiense Journal of Medical Cases en 2016 un artículo titulado “Human Embryonic Stem Cells in the Treatment of Patients With Down Syndrome: A Case Report” (“Células madre embriónicas humanas en el tratamiento de pacientes con Síndrome de Down: un estudio de caso”), en el que asegura que tras la aplicación de su tratamiento, un bebé mejoró muchas de sus habilidades, incluidos el tono muscular, la comprensión del habla y la capacidad de reconocer a sus familiares.
A su vez, Jyoti Titus, gerente de la clínica, asegura que un niño de 3 años que participó de las pruebas también experimentó muchas mejoras, logrando alcanzar las habilidades correspondientes a su edad a término e incluso sus rasgos faciales cambiaron.
El procedimiento que siguieron fue inyectar células desarrolladas a partir de un embrión donado en la sangre, en los músculos de la espalda y debajo de la piel en distintos sectores del cuerpo, además de aplicarlas como spray nasal.
Observaciones finales
Ante la pregunta de si es posible curar el Síndrome de Down la respuesta, al día de hoy, parece inclinarse por un no rotundo.
Ello es así porque, aunque existen muchos trabajos de investigadores serios (y no tanto) que afirman haber logrado importantes avances en el tratamiento de animales de laboratorio y que es posible que produzcan un efecto similar en seres humanos, la práctica no siempre sigue a la teoría. Esto es, lo que teóricamente es posible, su aplicación al caso concreto no siempre resulta viable.
Ello es así porque, por un lado, si bien estos ratones y otros seres vivos tienen alguna similitud con los seres humanos, existen diferencias que, en algunos casos, son insalvables, sea porque aquello que los animales toleran no lo hacen los organismos de las personas, por la mayor complejidad de nuestro cuerpo y porque se dable asumir riesgos en otros seres vivos que la ética desaconseja aplicar en los humanos, entre muchos otros motivos.
Por otro, los síndromes genéticos, pese a la multitud de estudios que se dedican a ellos, continúan siendo, en buena medida, incomprensibles.
Es cierto que la ciencia avanza y que con la secuenciación del genoma humano se creyó que la Genética iba a dejar caer sus velos. Y lo hizo, pero solamente para revelar que había más y nuevos elementos a considerar.
El cuerpo humano es una complicada pieza con incontables interacciones y relaciones.
Es posible que en el futuro el SD y muchas otras condiciones puedan curarse. Por el momento, la estimulación, el afecto y los cuidados y tratamientos probados parecen ser la mejor vía para que estas personas desarrollen una vida más plena. Y seguramente algunos de los estudios promisorios aportarán nuevas herramientas para intervenir más eficazmente sobre los síntomas. Lo que no se sabe es cuándo.
Ronaldo Pellegrini
ronaldopelle@yahoo.com.ar
Fuentes de consulta:
– http://www.elespanol.com/ciencia/salud/20160122/96490405_0.html
– http://rpp.pe/ciencia/mas-ciencia/las-celulas-madre-ofrecen-un-tratamiento-para-el-sindrome-de-down-noticia-1027999
– http://dsresearch.stanford.edu/community/
– https://www.nichd.nih.gov/health/topics/down/researchinfo/Pages/activities.aspx
– https://www.scientificamerican.com/article/new-drugs-may-transform-downs-syndrome/
– https://www.disabilityscoop.com/2016/02/26/study-clues-down-syndrome/21968/
– http://www.prnewswire.com/news-releases/new-down-syndrome-therapy-discovered-300135102.html
– http://www.ndss.org/Resources/Research/
– http://www.dailymail.co.uk/health/article-2412118/A-cure-Downs-syndrome-Scientists-discover-compound-reverses-learning-difficulties-caused-condition.html
– https://www.theguardian.com/science/2013/jul/17/downs-syn drome-cells-fixed-chromosome-therapy
Prof. Dra. Elizabeth Aimar*
elizabethaimar@hotmail.com