Todo lo relacionado con el autismo y la genética es extremadamente complejo, cada día aparecen nuevos datos que -paradójicamente- complican aun más la comprensión de los aspectos de la genética del autismo. El genoma humano es extremadamente complejo y aún nos falta mucho por descubrir, pero cada día que pasa, los datos van cerrando más el gran círculo de la genética humana y su relación con el autismo.
En la actualidad la pruebas genéticas han dado un gran salto (y mejoran de forma cuasi exponencial a medida que la tecnología avanza). No hace tanto la única prueba que se realizaba era la prueba de cariotipo, hoy se realiza la prueba de hibridación genómica comparativa o CGH (por sus siglas en inglés Comparative Genomic Hybridization), también conocida como Array CGH de alta resolución (Normalmente de 180 a 400K, aunque ya hay pruebas de mayor alcance) y también podemos encontrar pruebas de secuenciación masiva del exoma. El precio de un array de 400k ronda los 600-700€ y el de un Exoma ronda los 1250€. En España estas pruebas las hace la Seguridad Social, y son por tanto gratuitas.
Los investigadores llevan ya muchos años recopilando información sobre genética, uno de los mayores centros de recopilación de datos lo gestiona la Fundación Simons en su programa SFARI, donde se está recopilando toda la información sobre investigación genética y autismo. Pero quizá el mayor éxito ha sido el abrir completamente todos los datos sobre investigación y bases de datos, de forma que investigadores y científicos de todo el mundo puedan conectarse entre ellos y compartir sus avances. Y todo esto ha generado ya algunos efectos positivos. Veamos algunas de las consecuencias del estudio de la genética del autismo.
A principios de agosto1 un equipo de científicos de la Universidad de Princenton y de la Fundación Simons han empezado el trabajo de etiquetado de los genes implicados en el autismo. Para ello han desarrollado un software con una base de inteligencia artificial, el cual ha empezado a identificar unos 2.500 genes involucrados, ampliando la cifra de los 65 previos que se conocían. Hasta la fecha los investigadores estimaban que el conjunto de genes involucrados rondaban entre los 400 y los 1.000 genes, pero existían muchas lagunas, ya que se requería hacer un cruce masivo de datos.
Este nuevo trabajo ayudará a los investigadores a poder comparar y generar enlaces entre los diferentes genes, para de esta forma intentar comprender mejor la causa/efecto de las alteraciones genéticas. Gracias a este nuevo sistema informático, los investigadores podrán ser más eficaces en su trabajo. Este proyecto está en línea en la web asd.princeton.edu.
Algunas de las conclusiones y resultados previos han destacado que la proteína SYT1 en la variación en el número de copias (CNV) 12q21.2-21.31 presenta duplicaciones o deleciones, siendo altamente relacionado con el autismo. Otro gen, el OLFM1 en la CNV 14q11.2-21.1, se relaciona con retrasos en el desarrollo y compromiso cognitivo. En el caso del DIP2C y el RSBN1, se encuentra que tienen una expresión específica durante el desarrollo fetal. La agrupación del DIP2C en el gen C8 y una mutación de novo LGD del DIP2C, se hallan relacionadas en la Simons Simplex Collection.
Bien, este galimatías de genes y siglas nos viene a decir que: la interacción entre la expresión de determinados genes en determinados momentos está directamente involucrada en cómo se conforma el cerebro durante el desarrollo fetal. Dicho en palabras comprensibles: los genes contienen lotes de instrucciones y “mapas” de construcción. Estos se van activando de forma a veces secuencial y a veces de forma concomitante, es decir, hay procesos de construcción que realizan llamadas múltiples y otros procesos realizan llamadas secuenciales. Esto es como construir un edificio. Durante la construcción hay procesos secuenciales: vamos a realizar una excavación para la cimentación, después echaremos acero y hormigón, y así sucesivamente. Y hay procesos simultáneos o concomitantes, por ejemplo: vamos a instalar el cableado eléctrico, y a la vez instalamos la conducción de agua fría y la caliente, y además estamos colocando las puertas.
Bien, algo que vamos a ver muy a menudo son las CNV o variación en el número de copias. Una CNV se define como el segmento de ADN igual o mayor de 1 kb cuyo número de copias es variable si se compara con un genoma de referencia. Es decir, que la variación en el número de copias es cuando un número de copias de un gen particular cambia de un individuo a otro. Las deleciones y las duplicaciones en ciertos “puntos calientes” del genoma son mucho más frecuentes entre los niños con autismo que en la población general. Sin embargo, identificar cuáles de los genes en estos intervalos cromosómicas son patógenos sigue siendo un reto. Por ejemplo, las CNV más comunes en el autismo se encuentran en 16p11.2, 15q11-13, 15q13.3, 1q21.1, 22q11, 7q11.23, 17q12, 3q29. ¡Ojo! Más comunes no significa que sean las únicas, sino que se dan de forma más frecuente.
Por ejemplo, un estudio2 sugiere que los cambios en el número de copias en el locus 16p11.2 (el más ampliamente estudiado, y una de las CNV más comunes vinculadas con el autismo) puede afectar a la señalización de RhoA y la dinámica del citoesqueleto de actina, y se cree que está vinculado al fenotipo del autismo. Y otros muchos más estudios apoyan este aspecto, y sabemos que el gen SNAP25 es uno de los genes que median en la regulación de los procesos neuronales.
Y otro estudio3, este de 2016, nuevamente nos trae que una duplicación de BOLA2, en la región cromosómica del 16p11.2, está también relacionado con el autismo (hasta lo que sabemos, en el 1% de los casos estudiados), este mismo equipo de investigación ya presentó datos previos4 en 2014 en una comparación extensa del BOLA2.
¿Entendieron algo?
Realmente todo lo que se relaciona con aspectos genéticos es extremadamente complejo, recibimos muchas consultas de familias que tienen un informe genético de su hijo que dice que tiene una deleción o duplicación en un determinado gen, y realmente no saben qué hacer con esa información, si es relevante o no, cuál es su origen, cómo afecta a su hijo o hija. Y muchas veces sencillamente se les ha entregado el informa del Array CGH y nadie les explicó absolutamente nada, o se lo explicaron con tanto detalle que salieron totalmente mareados. Datos como los que hay en los párrafos previos pueden no decirnos nada si no somos un especialista ¡Qué narices es eso de que los tres genes que unen 17q12 con el ciclo celular (BRCA1, MSH2, H2AFX) están ya sea directa o indirectamente implicados en la reparación del daño en el ADN!
Bien, vamos a intentar aclarar algunos aspectos que tienen que ver con los informes genéticos del autismo de la forma más comprensible posible, si usted ha llegado hasta aquí -aunque es probable no haya entendido mucho de lo expuesto- significa que está interesando ¡Enhorabuena, llegó a la parte escrita en lenguaje humano!
Nuestros genes contienen toda la información para la vida, el crecimiento, nuestras características físicas (y algunas psíquicas), incluso si tenemos mayor predisposición a tener algún tipo de enfermedad. Esta información genética también contiene las instrucciones para la creación de la vida. Es decir que cuando la mujer se queda embarazada, la combinación genética de ella y el padre, más la herencia propia y familiar de los progenitores, más las posibles alteraciones genéticas imprevistas (provocadas por efectos medioambientales o sencillamente, de forma espontánea. Las alteraciones genéticas imprevistas también forman parte del proceso evolutivo), crean el programa de “construcción” del bebé.
El desarrollo del feto es una milagro de la ingeniería genética. Millones de instrucciones se activan de forma continuada para dar forma al bebé, si será niño o niña, si será rubio o moreno, si tendrá la piel clara u oscura, si sus ojos serán azules o castaños, etcétera. Pero también están las instrucciones para crear el cerebro, quizá una de las partes más complejas de construir. Y en ocasiones algo falla o tiene un funcionamiento inesperado. Estas alteraciones en el proceso de construcción tiene que ver precisamente con todo ese galimatías de siglas y cifras expuesto previamente. Hay determinados genes que contienen información para la construcción de determinadas áreas del cerebro, y que debido a esas alteraciones, que se están empezando a descubrir, generan que el cerebro, durante la etapa fetal, se construya de una forma diferente. Esta construcción inesperada genera que la información que el cerebro procesa no funcione de la forma esperada, y genera por tanto esas dificultades que el niño con autismo manifiesta.
Pero también hay fases postnatales, donde la información genética también adquiere especial relevancia, por ejemplo, a partir de una determinada edad, en el cerebro del bebé (alrededor de los 4 a 12 meses de edad) se pone en marcha un proceso de poda sináptica, es decir, se eliminan las neuronas sobrantres. Esta información está almacenada en los genes, y esto es algo que parece no ocurrir de forma esperada en los niños con autismo. Este hecho también se relaciona con problemas motóricos ligados a la duplicación cromosómica 15q11-13. Estas alteraciones en la expresión genética también están relacionadas con alteraciones en la conformación de la corteza cerebral de los niños con autismo durante el proceso del embarazo.
Por tanto hay dos aspectos, los prenatales y postnatales, y además aspectos ligados a la epigenética que generan estas alteraciones que conducen al autismo.
¿Y qué hago una vez que me dan estos datos?
Alguna familia me ha mostrado los datos del informe genético de su hijo y a continuación me han preguntado qué es lo que en base a esa información genética debían hacer para ayudar a su hijo, o para qué servía saber que su hijo tenía una duplicación cromosómica compensada, por poner un ejemplo.
Pues sirve para saberlo, y para que esa información ayude a la ciencia, y gracias a eso, pues tendremos la capacidad de disponer de biomarcadores para hacer un diagnóstico de autismo con un análisis genético, en vez de recurrir a las pruebas diagnósticas actuales, que son lentas, caras y en muchas ocasiones incorrectas. Incluso podríamos disponer de una prueba prenatal del autismo, con todas las consideraciones éticas que eso conlleva. Y quizá en un futuro dispongamos de fármacos genéticos que ayuden o resuelvan esas alteraciones en la expresión genética, y por tanto podrían usarse para resolver esas alteraciones o actividad inusitada de los genes afectados.
Pero en lo que responde a la pregunta del ¿todo eso es muy interesante, pero ahora qué hacemos? Pues lo mismo que si no tuvieran esa información, seguir trabajando para mejorar la calidad de vida del niño. Muchas familias gastan cantidades importantes de dinero en análisis genéticos con la esperanza de que les darán la respuesta que desean, y además la solución. Hoy esto no va a suceder. No significa que tener esa información sea irrelevante, pero a día de hoy, con lo que sabemos, descubrir que un niño tiene o no una alteración en su genética no debe cambiar la forma en la que vayamos a trabajar con él. La información a día de hoy es solo eso. Un conocimiento que es muy útil a la ciencia, pero que a lo mejor requerimos de 5, o 10 o 15 años (no lo sé) para que esa información tenga una aplicación específica inmediata.
¿Entonces no tiene ninguna aplicación real?
Pues sí y no. Habrá casos en que exista algún tipo de alteración genética conocida que genere algún tipo de insuficiencia o alteración, y que quizá pueda ser tratada. Pero quizá no sea algo relacionado directamente con el autismo. También puede servir para acertar mejor un diagnóstico, por ejemplo si la persona tiene Síndrome de Rett. O quizá pueda ser útil para saber qué acciones específicas, a nivel farmacológico, podemos realizar, o justo lo contrario, qué fármacos jamás deberíamos darle. Pero no duden que no van a curar a su hijo (al menos hoy, más adelante, ¿quién sabe?).
Daniel Comin
Nota: este artículo fue publicado en el sitio “Autismo Diario”, el 12 agosto de 2016: https://autismodiario.org/2016/08/12/genetica/.
elcisne.org
Bibliografía:
1. Krishnan A, Zhang R, Yao V, Theesfeld CL, Wong AK, Tadych A, et al. Genome-wide characterization of genetic and functional dysregulation in autism spectrum disorder. bioRxiv. 2016; Available: biorxiv.org/content/early/2016/06/09/057828.abstract
2. Weiss LA, Shen Y, Korn JM, Arking DE, Miller DT, Fossdal R, et al. Association between Microdeletion and Microduplication at 16p11.2 and Autism. New England Journal of Medicine. Massachusetts Medical Society; 2016;358: 667–675. doi: 101056 /NEJMoa075974
3. Nuttle X, Giannuzzi G, Duyzend M, Schraiber J, Narvaiza I, Sudmant P, et al. Emergence of a Homo sapiens-specific gene family and chromosome 16p11.2 CNV susceptibility. Nature. 2016;536: 205–209.
4. Xander N et al. Abstract: Human-specific gene evolution and structural diversity of the chromosome 16p11.2 autism CNV. San Diego, California; 2014.