Enfermedad rara, neurodegenerativa y de transmisión hereditaria, este síndrome afecta por igual a varones y mujeres. Se manifiesta por una serie de síntomas mentales y físicos y las expectativas de vida de quienes lo portan es acotada. Afortunadamente, en los últimos años se han emprendido numerosos trabajos de investigación que permiten alentar buenas esperanzas de que en un corto plazo se pongan a disposición tratamientos que mejoren la condición y hasta provean la cura, algunos de los cuales se reseñan.
¿Qué es?
Se trata de una enfermedad rara, neurodegenerativa, que afecta a 1 de cada 50/70.000 nacidos vivos, por igual a mujeres y varones. Debe su nombre a quien formulara por primera vez la descripción en 1963, el Dr. Sylvester Sanfilippo, un clínico norteamericano.
Es un trastorno metabólico. El metabolismo es el conjunto de transformaciones químicas que se producen en el interior de las células y que sustentan la vida. Esas conversiones se realizan a través de unas sustancias que se denominan enzimas, que actúan como catalizadores.
En el caso de este síndrome, el cuerpo no es capaz de descomponer las cadenas largas de moléculas de azúcar.
Ello se debe a que los niveles enzimáticos son muy bajos para realizar tal tarea o directamente los genes encargados de regular dicha sustancia no la producen.
Las células utilizan diversos elementos para funcionar, que se transforman en lo que ellas requieren. Una vez utilizados, generan residuos, que deben ser eliminados, dado que en muchos casos se trata de desechos tóxicos y la simple acumulación determina el malfuncionamiento; aunque algunos de ellos no presenten cualidades perjudiciales en sí mismos, el acopio produce efectos negativos.
Pertenece a un grupo de enfermedades que se denomina mucopolisacaridosis. El prefijo “muco” alude a la consistencia gelatinosa de las moléculas, “poli” implica numeroso y “sacaridosis” es un término que refiere al azúcar.
Por ello también se conoce a este síndrome como MPS III. Otras de la misma familia son el Síndrome de Hurler (MPS I H), el de Hunter (II), el de Morquio (IV) y el de Scheie (I S), que comparten el problema de la eliminación de los sacáridos, aunque referido a otras enzimas con similares funciones y con algunos síntomas parecidos y otros divergentes.
Dichas moléculas de azúcar se acumulan en las células del Sistema Nervioso Central y en las del resto del cuerpo, pero al hallarse ausente o con muy baja expresión la enzima llamada heparán sulfato, estas no son capaces de eliminar los detritos resultantes de los procesos químicos que se llevan a cabo en su interior, causando un daño progresivo.
A su vez, existen cuatro tipos de SS, que se denominan por las letras A, B, C y D, que implican distintas enzimas con igual función, pero que producen una sintomatología idéntica, aunque de distinta gravedad. La forma A es la más frecuente y, a su vez, la más grave de todas, abarcando algo así como el 60% de los casos. Las diferencias se producen porque los genes afectados son diferentes (en el A es el SGSH, en el B el NAGLU, en el C HGSNAT y en el D GNS).
Transmisión y síntomas
Se trata de una condición que se produce por herencia genética, por transmisión autosómica recesiva.
Algunos genes defectuosos se hallan en sujetos que no manifiestan signos de su mal funcionamiento, es decir, son recesivos. Este es el caso de este síndrome.
Los padres son portadores sanos de una copia anormal del gen sin que exista rasgo alguno que permita saberlo con antelación. Para que se produzca, es necesario que ambos tengan tal condición.
Esta circunstancia explica el por qué se trata de una enfermedad rara. Al ser ambos progenitores portadores sanos (lo que ya implica de por sí un hecho poco frecuente), pueden ocurrir tres desenlaces respecto de su hijo/a: que sea sano (25%), que sea portador asintomático (50%) o que resulte afectado (25%).
Tras un desarrollo normal, entre los 2 y los 6 años comienzan a presentarse signos, entre los cuales uno de los que llama la atención primariamente es la progresiva pérdida de la capacidad de aprendizaje y algunos indicios de problemas de conducta e hiperactividad que van agravándose con el transcurso del tiempo. El sueño también se ve afectado, dado que estos niños suelen dormir muy poco.
A medida que el síndrome se desarrolla, se van perdiendo facultades tales como la comprensión y el lenguaje y suele derivar en una discapacidad mental grave.
Respecto de la apariencia física, muchos de estos niños no presentan atributos distintivos que resalten, aunque se señala que algunos de ellos poseen ciertas características tales como rasgos faciales toscos, labios gruesos, cejas muy pobladas y estatura menor a la del promedio.
Existen otras complicaciones sumamente frecuentes. Una de ellas implica distintos tipos de infecciones recurrentes, que implican los oídos y la nariz, que pueden conducir a una drástica disminución de la capacidad auditiva y a otras complicaciones.
La psicomotricidad es otra área que se ve afectada. Se presentan dificultades para caminar y mantener el equilibrio, por lo que las caídas son frecuentes. Ello es una consecuencia de la acumulación de los mucopolisacáridos en las articulaciones, lo que afecta la movilidad, por ejemplo, incompleta apertura de los codos, torpeza en los dedos, rigidez en cadera y tobillos, etc.
Las diarreas son otra marca distintiva del síndrome, las que resultan de muy difícil control, dado que no hay mayormente medicamento ni dieta que pueda controlarlas.
Frecuentemente el control de esfínteres no resulta completo y, aun cuando se haya alcanzado, suele perderse.
También el cuadro puede implicar problemas tales como ceguera, convulsiones y cardiopatías.
Es corriente que la hiperactividad vaya cediendo con el transcurso del tiempo y que se transforme en pasividad.
No necesariamente cada individuo presenta el conjunto sintomático completo, ni la afectación progresa con la misma velocidad, aunque su desenlace suele ser fatal en un plazo que va entre los 10 y los 20 años, aunque existen casos de mayor sobrevida, sobre todo en aquellos que cursan la denominada forma B del síndrome.
Diagnóstico y tratamiento
El diagnóstico suele ser tardío. Ello se debe a que muchos de sus síntomas se confunden con los de otras afecciones y, además, no presentan, sobre todo en los comienzos, pistas claras.
Otro inconveniente es que, al tratarse de una enfermedad rara y de relativamente reciente descubrimiento, no todos los profesionales de la salud están al tanto de su existencia o familiarizados con sus particularidades.
La primera etapa diagnóstica es la clínica, esto es, por la observación de los signos típicos. El pronóstico suele completarse con análisis de laboratorio.
Por ejemplo, el de orina muestra niveles altos de heparán sulfato. A través del análisis de fibroblastos (células propias del tejido conectivo) se puede determinar cuál de los cuatro tipos está presente.
También se recurre al examen físico, en el que se busca si existe la inflamación del hígado y del bazo, que son frecuentes en el síndrome. A su vez, las pruebas neurológicas revelan signos de convulsiones y de discapacidad mental.
En caso de persistir la duda, pueden realizarse estudios genéticos enfocados a los genes que producen el SS.
El conjunto del examen clínico, la evaluación de los síntomas y los estudios de laboratorio que se emprendan es el que confirmará o no la presencia del síndrome.
Respecto del tratamiento, él está referido a los distintos síntomas y consecuencias, puesto que hasta el momento no existe cura.
De acuerdo con el cuadro que presente cada sujeto se toman las medidas para paliar las distintas derivaciones, sea con medicamentos para atenuar los problemas conductuales, los cardíacos y los convulsivos; ejercicios para paliar las deficiencias psicomotrices; diversos procedimientos para controlar los procesos infecciosos, etc.
Tampoco existen medidas para prevenir el síndrome, dado que, aunque no se manifieste durante los primeros años, el problema genético es congénito y hará eclosión con el correr del tiempo.
Lo que sí puede realizarse es un estudio genético en familias con antecedentes del Síndrome de Sanfilippo para determinar el riesgo de que los futuros padres puedan tener descendencia afectada e incluso es posible realizar estudios prenatales con el objetivo de establecer si la persona por nacer lo porta.
Investigación
Aunque no haya cura, existe un número importante de trabajos de investigación que indagan sobre la forma de revertir las consecuencias de este síndrome.
La mayor parte de ellos se encuentran enfocados en cuatro formas: terapia genética, la de células madre, de reemplazo enzimático y la reducción de sustrato.
Las genéticas buscan la introducción de material genético en las células para prevenir o luchar contra una enfermedad. La forma de hacerlo es a través de un vector, usualmente un virus modificado para que sea inocuo, al que se le carga dicho material.
En el caso del SS, los trabajos en este sentido están abocados a introducir un gen que reemplace al defectuoso y así lograr la correcta producción de la enzima. Un inconveniente usual es que el cerebro posee una barrera que filtra toxinas y agentes patógenos que acarrea la sangre, por lo que, para evitarla, se debe introducir directamente en el cerebro o en el líquido cefalorraquídeo.
Dentro de esta forma de encarar el posible tratamiento destaca la labor de Lysogene, en Francia, fundado por la madre de un niño portador del síndrome, que se dedica a la investigación de enfermedades neurodegenerativas (www.lysogene.com).
Siguiendo, a grandes rasgos, el procedimiento descripto, su trabajo consistió en tomar a cuatro niños diagnosticados con la forma A del síndrome, logrando implantar una copia sana del gen con resultados prometedores, al extremo de que han logrado la aprobación para su producto por las autoridades sanitarias norteamericanas y europeas.
En el corriente año se hallan extendiendo el trabajo a otros 15 a 20 pacientes en distintos países. Estiman que para 2019/20 estarán en condiciones de lanzar al mercado un producto que revierta los efectos del síndrome.
Otras investigaciones utilizando técnicas similares se hallan en etapas previas, aunque igualmente promisorias. Por citar algunas, la del Instituto Pasteur, también en Francia, abocada al tipo B (http://www.pasteur.fr/en/institut-pasteur/press/press-documents/clinical-trial-launched-treat-sanfilippo-b-syndrome-using-gene-therapy) y la encarada por Abeona Therapeutics & Nation wide Children’s Hospital, en los EE.UU., centrada en las formas A y B, que lograra buenos resultados en el tratamiento de un paciente, por lo que se planea extender la investigación a muchos otros, con buenas expectativas. También la colaboración entre la firma Esteve y la Universidad Autónoma de Barcelona, en España, ha mostrado que este procedimiento puede ser fructífero (los trabajos de introducción en el líquido cerebroespinal de una copia del gen sano se extendió a todas las células del cuerpo) y esperan lanzar comercialmente el procedimiento en un plazo breve.
Por su parte, el tratamiento con células madre sigue el procedimiento conocido en esta técnica de instalar esta clase de células dentro de un tejido dado para restaurar las deficiencias funcionales.
Las investigaciones referidas al síndrome que las utilizan se encuentran en la etapa preclínica, esto es, en el trabajo con animales de laboratorio.
Entre otras, resalta el programa de la Universidad de Manchester, en el Reino Unido, referida al tipo A. Han logrado revertir los síntomas de un ratón y se encuentran asociados con la empresa de biotecnología Orchard Therapeutics para iniciar la experiencia con pacientes humanos, utilizando células madre de la médula.
La terapia de remplazamiento enzimático consiste en proveer al sujeto de la enzima de la que carece o que se halla en cantidades insuficientes, utilizando una creada mediante ingeniería genética.
La compañía farmacéutica Shire, de los EE.UU., ha creado un tratamiento de reemplazo utilizando sulfamidasa humana recombinada, la que, como no puede trasponer las barreras inmunitarias del cerebro, se suministra en el fluido cerebroespinal mediante un procedimiento quirúrgico que implanta un aparato que libera la sustancia en forma gradual. Los trabajos realizados en el Reino Unido y Holanda han obtenido buenos resultados, por lo que en la actualidad se terminó de reclutar candidatos para una investigación más extensa provenientes de varios países (entre ellos Argentina) que confirmen los logros, para en un período de pocos años lanzar su procedimiento en forma comercial. Está orientada hacia el tipo A.
Alexion, otra empresa farmacéutica, comenzó en enero de 2015 las investigaciones de un producto destinado a tratar la clase B en 11 pacientes entre 2 y 10 años provenientes de los EE.UU. y Gran Bretaña. Consiste en administrar durante 6 meses distintas cantidades de una enzima denominada alpha-N-acetilglucosaminidasa. La mayoría de los tratados mostraron mejoras en su volumen cerebral e incluso en sus habilidades cognitivas, según un informe preliminar (http://www.sanfilippo.org.au/page/1147/aexion) publicado el julio de este año. El paso siguiente es realizar un estudio más numeroso y tratar de reducir los efectos colaterales (escalofríos, fiebre, elevada tensión sanguínea y aumento de los latidos cardíacos), que no impidieron que todos los niños siguieran el tratamiento.
También respecto de la clase B, BioMarin ha desarrollado un tratamiento similar, aunque con sus propios productos y procedimientos que recién está por comenzar la experimentación con humanos.
En lo que hace a la reducción de sustrato, su objetivo es lograr disminuir la producción de desechos celulares del tipo de los que produce el SS, manteniendo el balance entre ello y la actividad celular mediante alguna droga.
En los casos en que la cantidad de enzima no logra evacuar los detritos, esta clase de terapias puede resultar provechosa.
En el Reino Unido, la Universidad de Manchester tiene un programa de investigación bastante avanzado que suministra en altas dosis a los pacientes por vía oral un compuesto basado en lagenisteína, que se obtiene de la soja, habas y otros vegetales.
El trabajo que se encuentra en curso, ha mostrado excelentes resultados en animales de laboratorio, y ya se ha comenzado la investigación con humanos. Un punto importante a su favor es que, de confirmarse sus beneficios, es un tratamiento relativamente barato, además de que puede utilizarse para los cuatro tipos del síndrome.
Conclusiones
El Síndrome de Sanfilippo, también conocido como Alzheimer Infantil por la similitud de sus síntomas, es, seguramente, muy descorazonador.
Es por ello que, además de brindar el tratamiento paliativo correspondiente al propio paciente, debe brindarse apoyo e información a su familia.
Si bien hasta el presente resulta mortal en el mediano plazo, se trata de una de las pocas enfermedades raras que no solamente ha despertado el interés de los investigadores, sino que los trabajos como los reseñados abren una cauta esperanza de que en pocos años se contará con herramientas no solamente para controlarlo sino también para revertirlo.