El X Frágil es un síndrome de dificultoso diagnóstico. Ello se debe a que la mayor parte de sus signos físicos son leves y pueden pasar desapercibidos. Al mismo tiempo, síntomas como la demora en la adquisición de habilidades, los autísticos y del comportamiento, entre otros, no resultan exclusivos. Sin embargo, ante la sospecha, puede recurrirse a un estudio de laboratorio que, con un grado de certeza superior al 99%, puede determinar su existencia o no.
Introducción
Conocido también como Síndrome de Martin-Bell, por haber sido James Purdon Martin y Julia Bell quienes descubrieron en 1943 este tipo de deficiencia mental hereditaria cuya causa se encuentra en una mutación genética ubicada en el cromosoma X, se trata de una enfermedad rara, que afecta a 1 de cada 4.000 varones y a 1 de cada 6.000/8.000 mujeres. Otros científicos, en estudios posteriores, hicieron hallazgos similares, confirmando la existencia del síndrome.
Más tarde, en 1969, Herbert Lubs, médico genetista, en un estudio realizado a cuatro varones de tres generaciones de una misma familia que presentaban características físicas peculiares y retraso mental, realizó una serie de estudios citogenéticos en las muestras tomadas de dichos pacientes, donde constató la locación de la mutación dentro del cromosoma.
En un principio, los Síndromes de Martin-Bell y el de X Frágil se pensaron como entidades diferentes. No fue sino hasta 1991, cuando Richards y colaboradores publicaron en el número 28 del Journal of Medical Genetics un artículo (https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arti cles/PMC1017157/) en el que se demostró que ambos eran, en realidad, el mismo.
Ese mismo año, Verkek y otros, en un trabajo aparecido en PubMed, la Biblioteca de Medicina de los Institutos Nacionales de Salud de los EE.UU., dieron a conocer cuál era el gen que producía la inmensa mayoría de los casos. Lo denominaron FMR-1, por el acrónimo del inglés Fragile X linked Mental Retardation type 1, que puede traducirse como retardo mental ligado al X de tipo 1.
En nombre de X Frágil puede conducir al error de pensar que en el síndrome se produce una rotura de dicho cromosoma, como consecuencia de su fragilidad en un punto (el brazo largo de ese cromosoma) o una tendencia hacia ella. En realidad, se trata de una anomalía estructural, sin rompimiento. Este sí se produce durante algunas manipulaciones que se realizan en el laboratorio para su estudio, pero no se hallan rupturas en las células de las personas.
Características principales
Como ocurre con casi todas las enfermedades y síndromes, el cuadro sintomático de las personas con SXF presenta variables extremas, que van desde consecuencias tan leves que casi no son detectables, hasta otras severas. Se trata de la forma de discapacidad intelectual hereditaria más corriente.
Los defectos en el mencionado gen FMR-1 hacen que la proteína que él regule se produzca en cantidad insuficiente o nula. Como se trata de un elemento crucial para el desarrollo cerebral, su escasa presencia o su ausencia producen los efectos que caracterizan al síndrome.
Las anomalías pueden incluir inconvenientes de diversa índole, tales como problemas con la memoria de trabajo y la de corto plazo, la función ejecutiva, el lenguaje, la capacidad visuoespacial y otros inconvenientes. También la conducta suele verse afectada, incluyendo expresiones leves como, por ejemplo, ansiedad o inestabilidad del humor, hasta otros más serios, como comportamiento disruptivo e incluso cuadros autistas.
Cuanto menos significativos son los cambios en el gen, menores suelen ser sus efectos.
También su expresión tiende a ser más leve en las mujeres que en los varones. Como ejemplo, el 89% de estos últimos suelen presentar rasgos de déficit de atención por hiperactividad, mientras que en ellas se observa en apenas el 30%. Por otro lado, su coeficiente intelectual suele hallarse dentro de los parámetros considerados normales, con un 25% de los casos por debajo del indicador 70, mientras que en los varones corrientemente se halla comprendido entre 35 y 45.
Esto se debe, se cree, a que, como el género femenino porta dos cromosomas sexuales X (contra un X y un Y en el masculino), la forma de mosaicismo (alternancia entre células que portan la deficiencia y otras que no) sea más común entre las mujeres, lo que deriva en un grado menor de compromiso. En ese sentido, se observa que esta afectación alternada produce también efectos de menor cuantía cuando se halla en varones, aunque siempre con una tendencia a que sean más severos que en las mujeres.
Existen ciertos rasgos físicos que son consecuencia de las mutaciones, entre los cuales se hallan rostro estrecho y alargado, frente y orejas grandes (estas últimas con baja implantación), laxitud articular en los dedos, pies planos, macroorquidismo que suele manifestarse después de alcanzar la pubertad, perímetro cefálico grande en los bebés y pecho cóncavo. Un 15% de los varones y alrededor del 5% de las mujeres suele presentar convulsiones.
Dificultades del diagnóstico del X Fráfil
Existen ciertas dificultades para que se sospeche la presencia del síndrome. Es por ello que la edad promedio de diagnóstico es de 36 meses para los varones y 42 para las mujeres, aunque los signos estén presentes desde el principio.
Una de ellas es que las características físicas usualmente no son marcadas, sino que es posible que pasen totalmente desapercibidas o que se manifiesten muy tardíamente, como el tamaño de los testículos, que mayoritariamente se verifica después de haber alcanzado los varones la pubertad.
Otros indicadores, tales como el desarrollo atípico, pueden ser signos de alerta, pero, al ser compartidos por una larga serie de condiciones, requieren de un diagnóstico diferencial para saber a qué atribuirlos. Esos signos pueden incluir retrasos en la adquisición de la palabra y las habilidades del lenguaje, como así también en las capacidades motoras, como, por ejemplo, para caminar.
Tampoco los referidos a la discapacidad intelectual son exclusivos. Lejos de ello, se comparten con otras patologías referidas al mismo cromosoma X, como, entre otras, el Síndrome de Sotos, las microdeleciones de material genético y el síndrome de alcoholismo fetal, y con otros muchos síndromes y enfermedades ubicadas en cualquiera de los otros cromosomas.
La ataxia (dificultades en la coordinación motora) y los temblores, que también son frecuentes, tampoco son exclusivas del SXF.
Asimismo, los patrones conductuales concernientes al Autismo necesitan diferenciarse entre los que son consecuencia del síndrome y aquellos que no se encuentran asociados a él.
El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos recomienda que se realicen las pruebas pertinentes para detectar el síndrome en aquellos casos en que:
– En las familias de las mujeres embarazadas haya antecedentes de Síndrome de X Frágil, la existencia de retraso mental de causa desconocida, atraso en el desarrollo o signos de Autismo.
– Haya insuficiencia ovárica o la mujer presente niveles elevados de la hormona folículo-estimulante, dado que su elevación antes de la menopausia puede indicar una disfunción del ovario que en algunos casos puede ser debida a las mutaciones asociadas al síndrome de X frágil
– Los pacientes presenten un rango de premutaciones en el X de 55 a 200 o más repeticiones de los tres nucleótidos CGG. Estos son elementos básicos que forman la molécula de ADN que contiene la información genética de los organismos vivos. Estas premutaciones son silentes, es decir, no provocan síntomas manifiestos en quien las porta, pero una expresión alta de ellos puede implicar que se transmitan a la descendencia.
– Una mujer quiera someterse al diagnóstico genético preimplantacional para la selección de embriones que no contengan enfermedades antes de la implantación en el útero materno.
– La pareja conozca la condición de portadora y quiera saber si el feto posee la mutación.
Actualmente, existen pruebas genéticas que logran un alto índice de fiabilidad, lo que no siempre fue así.
En las décadas de 1970 y 1980 solamente estaban disponibles los estudios citogenéticos o test del cromosoma, que si bien detectaba muchos casos, no era del todo confiable, dado que omitía algunos y también daba falsos positivos.
A partir de la década de 1990, cuando se pudo establecer las falencias de qué gen eran las que producían el X Frágil, logró desarrollarse un estudio, el denominado Test de ADN FMR1 (también conocido como Test de ADN del X Frágil), que con una eficacia superior al 99%, se ha convertido en el estándar diagnóstico. Esta prueba no solamente detecta los casos de sujetos afectados sino que también resulta útil para saber si una persona es un portador asintomático.
Existen dos procedimientos de laboratorio para llevarlo a cabo.
Uno de ellos, el llamado Southern blot analysis test, que permite detectar el grado de mutación del gen, su extensión, si existe mosaicismo y si hay metilación. Esta última es corriente, dado que se efectúa cuando es necesario “apagar” total o parcialmente un gen para que no se produzca una sobreexpresión de las sustancias que regula. En el caso del X Frágil (y de otros) esto resulta excesivo, lo que implica que se presenten los síntomas.
Este procedimiento, que sirve para detectar otros problemas en distintos genes, fue desarrollado por Edward M. Southern en la Universidad de Edimburgo en los años 70.
Aplicado al FMR-1, consiste en una serie de 8 pasos en los que se realizan distintas acciones sobre una porción del ADN (lavado, cribado, electroforesis, hibridización, etc.) que se toma de algún sujeto, en el cual se identifica la secuencia particular de dicho gen y permite apreciar su estado.
El proceso completo lleva entre dos y cuatro semanas y resulta relativamente costoso.
El otro procedimiento se denomina Reacción en cadena de la polimerasa, método desarrollado en 1985 por el investigador norteamericano Kary Mullis, que le valiera el Premio Nobel de Química en 1993.
Consiste de cuatro pasos, mediante los cuales se amplifica la muestra, lo que permite una mejor observación para determinar el número de repeticiones de CGG, las que, en caso de superar el número de 30, indican la presencia del problema.
Se utiliza sobre todo para establecer la presencia de premutaciones (es decir, para establecer si un individuo es portador sano).
Más rápido que el anterior y menos costoso, sin embargo hasta el presente no se recurre a él para detectar mutaciones completas, aunque, con los avances de la técnica, se cree que es posible que en un futuro cercano esta prueba termine reemplazando a la anterior.
Las muestras necesarias para llevar a cabo cualquiera de estos análisis se obtienen mediante una simple extracción de sangre en las personas nacidas.
En las por nacer, suele recurrirse a dos procedimientos corrientes para los estudios de material genético: la amniocentesis y la toma de muestras de vellosidades coriónicas.
La primera consiste en retirar una pequeña cantidad del líquido que rodea al bebé en el útero materno, previa ecografía que revela su ubicación.
Luego se aplica un anestésico local en la zona vientre donde se introduce una aguja larga y delgada, hasta que se introduzca en el saco que contiene al feto.
Los riesgos de este procedimiento son mínimos, aunque existe la posibilidad de que se produzcan infecciones o lesiones al bebé, escape de líquido amniótico, sangrado vaginal y aborto espontáneo. Esta última consecuencia se cree que afecta a 1 de cada 300/500 casos, aunque no es posible determinarlo fehacientemente, dado que existe un porcentaje relativamente alto de mujeres que abortan espontáneamente en el transcurso del tercer trimestre de embarazo. Cuanto más experimentado sea quien realiza esta técnica, menores son las consecuencias indeseadas.
Las vellosidades coriónicas son proyecciones del corión, que es la envoltura externa que cubre al embrión en la mayoría de los mamíferos y son las que permiten el intercambio de nutrientes entre la madre y el feto.
Para tomar muestras de ellas, puede accederse a través del cuello uterino o, como en el caso anterior, a través del abdomen.
En la primera, se introduce un pequeño tubo de plástico a través de la vagina y del cuello del útero, hasta alcanzar la zona deseada y allí se extrae una pequeña muestra de estas vellosidades. El procedimiento para la inserción se realiza con la guía de imágenes de ultrasonido.
En la transabdominal se utiliza una aguja para llegar hasta el punto deseado, pasando por el útero, hasta arribar a la placenta, donde se extrae el material necesario. También en este caso el ultrasonido ayuda en la inserción.
Los riesgos que se corren son: sangrado, infección, ruptura de membranas, problemas debidos a la incompatibilidad del grupo sanguíneo entre madre y feto y aborto espontáneo (en el 1% de los casos).
Cualquiera de estos procedimientos se realiza a partir de la 10ª semana.
Otros estudios que suelen encararse son: los mencionados citogenéticos (que deben complementarse con el específico para el SXF), los microarrays cromosómicos (sirven para comparar expresiones genéticas de células normales con las que no lo son), la prueba de FISH (hibridación fluorescente in situ, que consiste en “colorear” los cromosomas para hacerlos visibles) y otros tests bioquímicos y metabólicos, además de distintas técnicas de imaginería, que sirven más para descartar previa o simultáneamente otros problemas genéticos.
Cierre
Los signos físicos usualmente no resultan un indicador preciso de que se esté ante un caso diagnosticable con Síndrome de X Frágil y, a su vez, otros pueden resultar similares a los de otros síndromes y enfermedades.
De todas maneras, ante cualquier condición o retraso madurativo que se observe y que sea significativo (muchas demoras en el desarrollo son pasajeras, dado que los tiempos de adquisición de habilidades son promedios y no implican plazos perentorios) es necesario recurrir a la ayuda profesional, puesto que existe un problema que requiere atención.
Pese a que no existe cura para el X Frágil (se hallan en ejecución investigaciones de posibles tratamientos), sí es posible, en muchos de los sujetos afectados, mejorar sus condiciones de vida y la demora en establecer la causa y la extensión del problema agrega dificultades.
Si bien no hay que ser alarmistas, ante la sospecha es mejor pecar por exceso.
Fuentes:
– http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=908
– http://www.webconsultas.com/salud-al-dia/sindrome-de-x-fragil/diagnostico-del-sindrome-de-x-fragil-7208
– http://www.xfragil.com.ar/
– http://www.xfragil.org/
– https://www.nichd.nih.gov/health/topics/fragilex/conditioninfo/Pages/diagnosed.aspx
– https://fragilex.org/fragile-x/testing/
– http://www.aafp.org/afp/2005/0701/p111.html
– http://www.healthline.com/health/fragile-x-syndrome
– https://fragilex.org/fragile-x/genetics-and-inheritance/fmr1-gene/
– https://www.genetests.org/genes/?gene=FMR1
– http://www.acog.org/Resources-And-Publications/Committee-Opinions/Committee-on-Ge netics/Carrier-Screening-for-Fragile-X-Syndrome
– http://www.biologyexams4u.com/2013/12/southern-blotting-procedure-steps.html#.WCCLjb Ps5CA